postfert

Экстренная контрацепция (ЭК) представляет собой гормоны или внутриматочные устройства, используемые в течение 72 часов после сексуального сношения, с целью предотвратить беременность. В 60 и 70 годах, женщины использовали в качестве экстренной контрацепции (ЭК), большие дозы эстрогенов, такие как диетилстилбестрол.¹ Это лечение было заменено в 1974 г. соединением больших доз оральных контрацептивов (ОК) (то есть, этинилэстрадиола/левоноргестрела), применявшихся с интервалом в 12 часов (Режим Юзпе).² Через несколько лет был выпущен "План Б", состоящий из двух таблеток левоноргестрела. Внутриматочное устройство, даназол (данокрин) и мифепристон тоже изучались и распространялись как экстренные контрацептивы, но Режим Юзпе все еще остается самым распространенным в США и Европе.³

Вопрос о том, действуют ли иногда экстренные гормональные контрацептивы (ЭК) после фертилизации для предотвращения имплантации, что является постфертилизационным эффектом (то есть, ранним абортивным средством), важен и мог бы иметь большие последствия в связи с разными подходами относительно их применения и вопросов, связанных с ним, таких как информированное согласие, протоколы отделов скорой помощи в случаях изнасилования и оговорки возражения совести. Постфертилизационный эффект относится к любому эффекту, сокращающему жизненный период эмбриона после фертилизации, обычно перед тем, как клинически узнают о беременности. Мы используем термин постфертилизационный как ранний аборт. Признаем, что некоторые врачи, генетики и эксперты по этике⁴ произвольно определили, что человеческая жизнь начинается после имплантации, открывая двери возможности аборта до имплантации. Однако присоединимся к традиционному определению беременности: "гестационный процесс, включающий рост и развитие нового индивида с момента зачатия внутри женщины, проходящий через эмбриональную, затем зародышевую жизнь, и рождение", в котором зачатие является "началом беременности, что обычно считается моментом, когда сперматозоид входит в яйцеклетку и создается жизнеспособная зигота." ⁵

По предварительной проверке⁶ механизма действия ЭК, мы пришли к выводу о том, что они иногда действуют через постфертилизационный эффект. То есть, после фертилизации и до того, как беременность доказана клинически. Однако, Режим Юзпе и План Б имеют разные дозы и время использования, которые могут сказаться в разных действиях на репродуктивную систему. Эта статья рассматривает данные о Режиме Юзпе и о Плане Б, в отношении их механизмов действия и потенциальных этических последствий этих механизмов.

Механизмы действия

PDR (Physicians’ Desk Reference)⁷ показывает, что "экстренные контрацептивные таблетки (ЭК)... действуют, главным образом, мешая овуляции. Может быть, действуют, меняя продвижение сперматозоида или яйцеклетки, и/или изменяя эндометрий (ингибируя тем самым имплантацию)." The Medical Letter^2,8 опубликовал следующую информацию о гормональных ЭК: "Некоторые исследования показали изменение эндометрия, это показывает, что также могли бы интерферировать с имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, но другие исследования не подтвердили эти эффекты. "Следовательно, критические этические вопросы таковы: применение Режима Юзпе или Плана Б вызывает постфертилизационный эффект; то есть, использование гормональных ЭК иногда вызывает ранний аборт, изменяя рецепторные свойства эндометрия? Может данный эффект произойти, когда ЭК используются на предовуляторной стадии, или происходит постфертилизационный эффект, только когда применяются ЭК на овуляторной или постовуляторной стадиях?

ВЛИЯНИЕ НА ОВУЛЯЦИЮ

Часто утверждается, что применение ЭК последовательно мешает овуляции. В начальных исследованиях, сделанных Carr и другими⁹ обнаружено, что уровни гормонов эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона (LH), и концентрации фолликулостимулирующих гормонов (FSH), сокращались значительно, когда начинали применять оральные контрацептивы (ОК). В связи с тем, что повышение гормона LH необходимо для овуляции, этот результат был применен как доказательство того, что оральные контрацептивы (ОК) ингибируют овуляцию. Однако эта оригинальная статья, написанная Carr et al в 1979 г., не может быть экстраполирована на Режим Юзпе или План Б по некоторым основаниям. Во-первых, потому что статья была написана в 1979 г., когда дозы эстрогена в ОК были большими, чем дозы ОК, применяющиеся сегодня. Кроме того, использовать высокие дозы гормонов в середине цикла - не то же, что использовать 21 день при 28 днях. Во вторых, опубликованные открытия основывались на исследованиях только четырех женщин, поэтому данные этого исследования сегодня не могут быть использованы для того, чтобы утверждать, что применение ОК или гормональных ЭК, последовательно мешают овуляции.

Данные других гормональных исследований подтверждают, что ЭК последовательно не отменяют овуляцию. В одном исследовании Режима Юзпе,¹⁰ рассмотревшем несколько маркеров овуляции, было показано, что пик концентрации LH произошел через 4 дня после лечения у 5 из 9 обследованных женщин, с последующим повышением прогестерона, а это указывает на то, что овуляция уже произошла. Другое недавнее исследование,¹¹ где в моче применялись гормональные маркеры, показало пик LH через день, при применении Режима Юзпе, у 2 из 8 женщин, с последующим повышением прогестерона.

ДЕЙСТВИЕ ЭКСТРЕННОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ (ЭК) НА ПРЕДОВУЛЯТОРНОЙ СТАДИИ

Таблица 1^12-20 описывает основные исследования, проанализировавшие использование гормональных ЭК. Считается, что их эффективность составляет 56.9-90.9%, а самое крупное исследование¹² показывает эффективность 56.9%. Эффективность – это процент снижения показателя беременности женщин, применяющих ЭК, сравниваемый с предусмотренным процентом у не применяющих их. Эти показатели подсчитаны из второстепенных данных, не являющихся рамдомизированными, контролируемыми и проспективными исследованиями. (Приложение I^3,20-28.) Это исследование¹² Всемирной Организации Здравоохранения, показало, что в одной группе из приблизительно 400 женщин, 6 из использующих Режим Юзпе на предовуляторной стадии оказались беременными. (Если ЭК не получалось, ожидали 10.) Следовательно, две женщины использовавшие План Б на предовуляторной стадии забеременели (из 11 ожидавших). Предовуляторный период – это период в менструальном цикле, происходящий более чем за 3 суток до того дня, когда ожидается, что произойдет овуляция. В данном исследовании было подсчитано, что это был 14 день до начала следующего менструального цикла. Несмотря на то, что это не является точным определением и может быть не совсем правильным, это лучшее определение, имеющееся в распоряжении у этих исследований. К тому же, Glasier¹⁷ представил два случая женщин, забеременевших после применения Режима Юзпе, хотя их прогестерон был на уровне ниже 1.5ng/ml.

Следовательно, по крайней мере, два исследования^12,17 доказали, что экстренная гормональная контрацепция (ЭК), даже на предовуляторной стадии, последовательно не предотвращает беременность и, по определению, в этих случаях допускает овуляцию. Некоторые полагали,²⁹ что если овуляция не ингибируется, другие механизмы, такие, как изменение цервикальной слизи или изменение в фаллопиевой трубе, во время продвижения спермы или эмбриона, могут играть роль. Однако не существуют клинических данных, прямо подтверждающих теорию об этих механизмах. Напротив, существуют данные, прямо доказывающие возможное влияние экстренной контрацепции при имплантации.

ВЛИЯНИЕ НА ИМПЛАНТАЦИЮ

Оральные контрацептивы (ОК) действуют противоположно на процесс имплантации⁶, что имеет последствия для Режима Юзпе и Плана Б, потому что они состоят из тех же самых гормонов, содержащихся в современных оральных контрацептивах (ОК). ОК действуют на интегрины, важную группу присоединения молекул, играющие роль в области фертилизации и имплантации. Somkutim и др.³⁰ утверждают: "Эти изменения стромального эпителия и интегрина показывают, что рецептивность матки скомпрометирована, и они являются одним из механизмов контрацептивного действия." Кроме этого, простaгландины необходимы для имплантации, но использование оральных контрацептивов (ОК) сокращает количество имеющихся в распоряжении простaгландинов для имплантации.^31,32 Наконец, хорошо известен факт о том, что контрацептивы сокращают толщину эндометрия, и это было подтверждено магнетическим резонансом,^33,34 и более тонкий эндометрий делает имплантацию более затруднительной^35-39 Возможно, использование экстренной контрацепции имеет то же влияние на эндометрий, поскольку речь идет о тех же составляющих оральных контрацептивов. Некоторые исследования поддерживают эту гипотезу и показывают изменения в гистологии эндометрия^1,40 или в маточных уровнях рецепторов гормонов⁴¹, сохраняясь еще несколько дней после использования Режима Юзпе. Все эти открытия показывают, что применение Режима Юзпе неблагоприятно воздействует на эндометрий.

Кроме теоретического доказательства того, что использование ЭК связано с отрицательным влиянием на эндометрий, не позволяющим имплантацию, Hertzen y Van Look¹² обнаружили, что использование Режима Юзпе и Плана Б сократило число ожидавшихся беременностей, когда они использовались на овуляторных стадиях (17-13 дней до следующего менструального цикла), так же, как и на предовуляторной стадии (как говорили раньше). В группах, где применяли Режим Юзпе на овуляторной стадии, произошло 17 беременностей (если бы не приняли ЭК, ожидалось 54), в то время как семь произошло на постовуляторной стадии (ожидалось 11). В группе, использовавшей План Б, было 7 беременностей (ожидалось 53) на овуляторной стадии, а две произошло на постовуляторной стадии (ожидалось 10). Эти данные согласовываются с гипотезой о том, что гормональные контрацептивы имеют постфертилизационный эффект на эндометрий. В случае использования экстренной контрацепции на овуляторной стадии, еще возможно, что другие механизмы могли играть роль (то есть, изменение вискозности слизи или изменение продвижения в трубе спермы, яйцеклетки или эмбриона). Однако не было обнаружено достаточной информации, подтверждающей эти теории.

Повышение риска эктопической беременности?

Одним из результатов постфертилизационного эффекта гормональных ЭК может быть повышение количества эктопических беременностей. Если бы действия ЭК на фаллопиеву трубу и на эндометпий не имели постфертилизационного эффекта, то тогда снижение показателя внутриматочных беременностей (ВБ) у женщин, принимающих экстренные контрацептивы (ЭК), должно было бы быть пропорционально снижению показателя эктопических беременностей (ЭБ) у женщин, принимающих оральные контрацептивы (ОК). Однако, поскольку эффект экстренных гормональных контрацептивов – это повышение показателя ЭБ/ВБ, это указывало бы на то, что имел место один или более постфертилизационных эффектов⁶.

Процент эктопических беременностей – чуть меньше 2%⁴². В единственном исследовании, которое мы знаем о гормональных ЭК и эктопических беременностях, Kubba y Guillebaud⁴³ заметили, что у 715 женщин, применявших Режим Юзпе, произошло 17 беременностей, включая одну эктопическую беременность (то есть, показатель эктопической беременности 5.9%), подтверждая тем самым возможность одного или более постфертилизационных эффектов. Однако подтверждение данного эффекта потребует более полного ряда исследований беременностей у пациенток, принимающих экстренную контрацепцию, чтобы определить, действительно ли выше процент эктопических беременностей, чем у женщин, не использовавших экстренные контрацептивы.

Относительный вклад постфертилизационного эффекта

Как было указано раньше, два небольших исследования^10,11 показали, что экстренная контрацепция может ингибировать овуляцию в 55-75% случаев. Под очень оптимистическим предположением о том, что гормональные ЭК препятствуют овуляции в 87.5% случаев, Trussell и Raymond⁴⁴ подсчитали, что механизмы "не препятствующие овуляции составляют примерно 13-38% от предполaгаемой эффективности Режима Юзпе." Этот уровень ниже 12.5%, так как гормональные ЭК часто используются во время овуляции или после нее, когда по определению, действуют другие механизмы, не предназначенные для предупреждения овуляции. Самый вероятный механизм – постфертилизационный эффект, так как действует на эндометрий.

Обзор и последствия

Доказательства подтверждают утверждение о том, что использование экстренной контрацепции (ЭК) не всегда ингибирует овуляцию, хотя используется на предовуляторной стадии. Проблема в том, что они могут неблагоприятно изменять эндометрий в любое время цикла, в котором они используются, и этот эффект продолжается несколько дней. Низкие показатели беременностей по сравнению с количеством беременностей, ожидавшихся у женщин, применяющих ЭК на предовуляторной, овуляторной или постовуляторной стадиях, связаны с постфертилизационным эффектом. Это может случиться, когда применяются ЭК в любом из этих менструальных циклов.

Такой анализ литературы имеет важные последствия в связи с дискуссией об использовании ЭК.⁴⁵ Например, многие государства имеют законы с оговорками возражения совести, при которых медицинский коллектив (врачи, медсестры, аптекари и другие медицинские работники) не могут быть принуждены участвовать в хирургических или химических абортах и не могут никого уговаривать делать аборт. Тем самым, этот постфертилизационный эффект может иметь законные последствия для работников здравоохранения, предписывающих или имеющих возражения на предписание этих лекарств.

Протоколы отделов скорой помощи также могли бы быть под влиянием доказательств постфертилизационного эффекта. Например, отделы скорой помощи католических больниц обычно не позволяют использование ЭК, или ограниченно применяют их (например, только как предовуляторную)⁴⁵. Католические больницы, позволяющие применение ЭК на предовуляторной стадии смогли бы сделать пересмотр своей политики, если правда, что совсем не имеет места антиовуляторного эффекта и существует возможность постфертилизационного эффекта, несмотря на то, что ЭК используются до овуляции. Многие светские больницы имеют меньше ограничений относительно применения ЭК, особенно для протоколов при изнасиловании. Во всяком случае, доказательство постфертилизационного эффекта при применении ЭК важно для того, чтобы врачи могли принять моральные решения, выписывать или нет лекарство, способное вызвать ранний аборт.

Наши выводы имеют потенциальные ограничения. Поскольку нет специальных исследований женщин, применяющих ЭК, наши выводы основываются на целом ряде зарегистрированных случаев. Однако это наилучшая информация, имеющаяся в распоряжении об использовании ЭК. Также согласимся, что, основываясь на наших разговорах с врачами и другими людьми по всей стране, многие врачи и пациентки были озабочены возможным постфертилизационным эффектом. Хотя существуют доказательства, подтвержадющие нашу гипотезу,^45,46 нужно продолжить научные исследования. Однако надо было бы включить ту информацию, когда имеется согласие пациенток, чтобы они могли быть внимательны перед этим выбором и трудностями, и могли решать, основываясь на уже имеющейся в распоряжении информации.

Независимо от личного мнения врача или работника здравоохрaнения о механизме действия ЭК, пациентки имеют право быть осведомленными о том, что касается их ценностей и верований. Некоторые люди указали нам на то, что до тех пор, пока они не уверены в постфертилизационном эффекте ЭК, данная информация не должна быть включена в информированное согласие. Однако, хотя и редко случавшиеся, но являющиеся важными, вредные эффекты представляют собой существенную часть других споров об информированном согласии в медицине, особенно когда пациентка считает важной эту возможность риска, который может произойти. Одним из этих примеров является применение анестезии. Произошло мало смертей из-за анестезии, вводимой пациентам для хирургических операций. Считается надлежащим и законно необходимым информировать пациентку о возможности смерти перед тем, как подвергаться операции, из-за значительности этого риска. Поэтому для женщины, для которой важна спровоцированная смерть зиготы или эмбриона, было бы ошибкой при получении ее информированного согласия, не обсуждать с ней о возможности того, что произойдет эта потеря, хотя данная возможность невелика. Вдобавок, основываясь на рассмотренной в этой статье документации, видимо, постфертилизационный эффект ЭК более обычен, чем это признает большинство врачей или пациенток. Это особенно верно в связи с тем, что в исследованиях, проведенных до сих пор, женщины чаще просят лечения (ЭК) после того, как имели сексуальные сношения около момента овуляции, чем после сексуальных сношений до овуляции.⁴⁴

Некоторые люди уверяли нас в том, что большое внимание к постфертилизационному эффекту могло бы привести к тому, что женщины не выбирали бы ЭК, и это могло бы повысить число нежеланных беременностей. Несмотря на это, оба мнения не учитывают важность права женщины принять решение, основываясь на информированном согласии. Во время разговоров с пациенткой об информированном согласии, может быть, не стоит ставить чрезмерное ударение на возможность только одного риска. Однако не указывать об этом возможном риске означало бы ошибиться при получении надлежащего информированного согласия. Поэтому нужно говорить о потенциальном риске постфертилизационных эффектов, и надо включить данную информацию в имеющиеся в распоряжении медицинские доказательства.

Настоящее информировенное согласие требует понимания со стороны пациентки и врача, распространения этой информации и распределения интерпретаций. Если постфертилизационный механизм экстренной гормональной контрацепции нарушает моральные ценности женщины, отказ врача или медицинского персонала в раскрытии этой информации исключил бы вероятность того, что согласие женщины действительно является информированным.

Наконец, полагаем, что потенциально существует возможность отрицательного психологического воздействия на женщин, ценящих человеческую жизнь с момента зачатия. У них не было взято настоящего информированного согласия о применении ЭК, и они узнают о возможных постфертилизационных эффектах после их использования. Это могло бы принести им разочарование, вину, грусть, страх, гнев или депрессию; или чувство обмана обслуживающим медицинским персоналом. Медицинская литература не подтверждает гипотезу о том, что никакой пациентке не важны постфертилизационные эффекты.^45,47-49

Приложение 1. Критика эффективности экстренной контрацепции.

Мера эффективности важна для анализа вероятности постфертилизационного эффекта. Например, если бы применение экстренной контрацепции имело показатель эффективности 0%, был бы бессмысленным вопрос о постфертилизационном эффекте. Применение экстренной контрацепции одобрено Food and Drug Administation при отсуствии проспективного и рандомизированного исследования (с показом случайно взятых примеров)^3.21 относительно ее эффективности. На самом деле, ее эффективность была обсуждена, начиная с исследований, рассмотренных в этой статье. Мы учитывали показатели эффективности, основанные на общих данных, сравнивая их с предположениями Trussel et coll.²⁰ Для каждого из 8 исследований, представленных в таблице #1. Trussel et coll. использовали эти последние предположения для подсчета показателя глобальной эффективности 74,1%, в то время как общие данные показывают уровень 65,7%.

В этих исследованиях показатели беременностей в группе были сделаны в сравнении с показателями предполагаемых беременностей, исходя из исторического контроля. Именно ссылочные показатели беременностей основывались на методе, разработанном в исследовании Dixon,²² подсчитавшем предполагаемый показатель беременностей у женщин с только одним сексуальным сношением в определенный день менструального цикла. Dixon основывал вероятность беременности в определенные дни согласно двум основным исследованиям: Schwartz et coll ; (1979)²³ et Barret et Marshall (1969)²⁴. В следующих исследованиях Trussel et coll. оставили в стороне исследование Schwartz, основанное на искусственном оплодотворении, и добавили другую группу исторического контроля, взяв группу женщин, пытаясь добиться беременности в Северной Каролине, в начале 1980 годов²⁵. Делая это, Trussel et coll. действительно не сравнили одну группу и современные контроли. Эта главная проблема в понимании могла бы сделать неопределенными выводы исследований по двум причинам:

1. В 1960 г., показатель бесплодия был ниже, чем в следующие годы. Например, «бесплодие повысилось с 177% среди замужних женщин от 20 до 24 лет между 1965 и 1982 годами.»²⁶Так, могли бы ожидать, в контролях Barrett, показатель бесплодия ниже, чем у обследуемой группы (женщины, применяющие экстренную контрацепцию). Кроме того, Wilcox et coll. an констатировали, что «были исключены женщины, если они имели хроническое серьезное заболевание или если они или их партнеры имели давние проблемы бесплодия». Ни в одном из этих обследованных случаев не было обнаружено бесплодие. Так что, возможно, оба указанных исследования имели показатели более низкие, чем в обследуемых случаях. В данном случае, исследования о применении экстренной контрацепции, используя исторические контроли как элементы сравнения, могли бы переоценить эффективность экстренной контрацепции на предотвращение или приостановление беременности.

2. Тот факт, что выбираются контроли над женщинами, не собирающимися применять экстренную контрацепцию для предотвращения беременности, мог бы повлечь за собой разницу, влияющую на результаты. Например, контроли (ссылочные группы) происходят из исследований Barrett и Marshall²⁴ Они рассмотрели 241 супружеские пары, которые применяли естественный контроль рождаемости, основанный на температуре тела. Некоторые женщины старались добиться зачатия, как женщины, обследуемые Willcox et coll.²⁵ Было известно, что ни одна из них не находилась под стрессом изнасилования или под стрессом от другой трудной ситуации. Пока восемь групп, цитированных Trussel, пытались предотвращать беременность или прерывать ее и, возможно, имели больше эмоционального стресса, чем указанная группа женщин, желавших беременности. Если две группы женщин обследованы, первая, желавшая беременности, и другая, не желавшая ее и находящаяся под стрессом, показатель бесплодия может существенно изменяться, потому что, возможно, что под крайним стрессом, гормональная секреция, индуцирующая овуляцию через слизистую железу, ингибирована. Например, Diamond²⁷ цитировал проспективное исследование в Minnesota на 4000 изнасилованных женщинах, среди которых ни одна не забеременела. Это могло быть признаком гормонального эндогенного изменения, при котором тело женщины ингибирует овуляцию во время изнасилования или чуть позже.

3. Все исследования об экстренной контрацепции основываются на одном определенном моменте овуляции по сравнению с длиной цикла (например, на четырнадцатый день до следующего менструального цикла). Однак, продолжительность лютеиновой стадии очень разнится у разных женщин, и даже у одной и той же женщины, и у женщин, имеющих регулярный менструальный цикл.²⁸ Так что влиять на вероятности зачатия, применяя понятие «такой-то день по сравнению с овуляцией», не точно.

Насчет приведенных раньше соображений, думаем, что подсчеты показателя эффективности экстренной контрацепции очень гипотетичны и требуют более утонченного анализа.

Доктор Chris Kahlenborn MD Department of Internal Medicine, Altoona Hospital; Department of Internal Medicine Bon Secours Hospital, Altoona, Pennsylvania. его e-mail: kahlen@alt3.com

Доктор Joseph B Stanford MD MSPH, Assistant Professor, Department of Family and Preventive Medicine University of Utah, Salt Lake City, Utah.

Доктор Walter L Larimore MD, Associate Clinical Professor, Department Community and Family Medicine, University of South Florida, Tampa, Florida.

Авторы благодарны Dorothy Dugandzic BS и Walt Severs PhD за техническую помощь. Международная Человеческая Жизнь благодарит Доктора Luis Ráez (гематолога-онколога), за перевод данной статьи.

Ссылки

1. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I, Leyshon JI. Post coital contraception -- a pilot study. J Reprod Med 1974; 13: 53-8.

2. Plan B: a progestin only contraceptive. Med Lett 2000; 42: 10. 3. LaValleur J. Emergency contraception. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27: 817-39.

4. Hughes EC, ed. Committee on terminology, American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetric-gynecological terminology. Philadel-phia: FA Davis, 1972.

5. Mosby’s medical, nursing, & allied health dictionary. 6th ed. Philadel-phia: Mosby, 2002.

6. Larimore WL, Stanford J. Postfertilization effects of oral contraceptives and their relationship to informed consent. Arch Fam Med 2000; 9: 126-33.

7. Physicians’ desk reference. 54th ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2000: 1335.

8. An emergency contraceptive kit. Med Lett 1998; 40: 102-3. 9. Carr BR, Parker CR, Madden JM, MacDonald PA, Porter JC. Plasma levels of adrenocorticotropin and cortisol in women receiving oral con-traceptive steroid treatment. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49: 346-9.

10. Ling WY, Robichaud A, Zayid I, Wrixon W, MacLeod SC. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital con-traception. Fertil Steril 1979; 32: 297-302.

11. Swahn LM, Westlund P, Johannisson E, Bygdeman M. Effect of post-coital contraceptive methods on the endometrium and the menstrual cy-cle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 738-44.

12. Hertzen H, Van Look PFA. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimenof combined oral contraceptives for emergen-cy contraception. Lancet 1998; 352: 428-33.

13. Webb AMC, Russell J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. BMJ 1992: 305; 927-31.

14. Zuliani G, Colombo UF, Molla R. Hormonal postcoital contraception with an ethinylestradiol-norgestrel combination and two danazol regimens. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990; 37: 253-60.

15. Yuzpe AA, Smith RP, Rademaker AW. A multicenter clinical investigation employing ethinyl estradiol combined with dl-norgestrel as a post-coital contraceptive agent. Fertil Steril 1982; 37: 508-13.

16. Ho PC, Kwan MSW. A prospective randomized comparison of levo-norgestrel with the Yuzpe regimen in post-coital contraception. Hum Re-prod 1993; 8: 389-92.

17. Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DT. Mifepristone (RU-486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1992; 327: 1041-4.

18. Van Santen MR, Haspels AA. A comparison of high-dose estrogens ver-sus low-dose ethinylestradiol and norgestrel combination in postcoital interception: a study in 493 women. Fertil Steril 1985; 43; 206-

19. Percival-Smith RK, Abercrombie B. Postcoital contraception with dl-norgestrel/ ethinyl estradiol combination: six years experience in a student medical clinic. Contraception 1987; 36: 287-93.

20. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. Updated estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1999; 59: 147-51.

21. Glasier A. Emergency contraception. Br Med Bull 2000; 56: 729-38. 22. Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW, Blye RP. Ethinyl estradiol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives. JAMA 1980; 244: 1336-9.

23. Schwartz D, Mayaux MJ, Martin-Boyce A, Czyglik F, David G. Donor insemination: conception rate according to cycle day in a series of 821 cycles with a single insemination. Fertil Steril 1979; 31: 226-9.

24. Barrett JC, Marshall J. The risk of conception on different days of the menstrual cycle. Popul Stud 1969; 23: 455-61.

25. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of baby. N Engl J Med 1995; 333: 1517-21.

26. Hacker NF, Moore JG. Essentials of obstetrics and gynecology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998.

27. Diamond EF. Ovral in rape protocols. Ethics Medics 1996; 21( 10): 2.

28. Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the "fertile window" in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2000; 321: 1259-62.

29. Glasier A. Emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1997; 337: 1058-64.

30. Somkuti SG, Sun J, Yowell C, Fritz M, Lessey B. The effect of oral contraceptive pills on markers of endometrial receptivity. Fertil Steril 1996: 65; 484-8.

31. Dawood YM. Ibuprofen and dysmenorrhea. Am J Med 1984; 77( 1A): 87- 94.

32. Bieglmayer C, Hofer G, Kainz C, Reinthaller A, Kopp B, Janisch H. Concentration of various arachidonic acid metabolites in menstrual fluid are associated with menstrual pain and are influenced by hormonal contraceptives. Gynecol Endocrin 1995; 9: 307-12.

33. Brown HK, Stoll BS, Nicosia SV, Fiorica JV, Hambley PS, Clarke LP, et al. Uterine junctional zone: correlation between histiologic findings and MR imaging. Radiology 1991; 179: 409-13.

34. Demas BE, Hricak H, Jaffe RB. Uterine MR imaging: effects of hormonal stimulation. Radiology 1986; 159: 123-6.

35. Abdalla HI, Brooks AA, Johnson MR, Kirkland A, Thomas A, Studd JW. Endometrial thickness: a predictor of implantation in ovum recipients? Hum Reprod 1994; 9: 363-5.

36. Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Matulich EM. Relationship of endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles: effect of clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin. Fertil Steril 1993; 59: 756-60.

37. Gonen Y, Casper RF, Jacobson W, Blankier J. Endometrial thickness and growth during ovarian stimulation: a possible predictor of implantation in in-vitro fertilization. Fertil Steril 1989; 52: 446-50.

38. Schwartz LB, Chiu AS, Courtney M, Krey L, Schmidt-Sarosi C. The embryo versus endometrium controversy revisited as it relates to predict-ing pregnancy outcome in in-vitro fertilization - embryo transfer cycles. Hum Reprod 1997; 12: 45-50.

39. Shoham Z, Carlo C, Patel A, Conway GS, Jacobs HS. Is it possible to run a succesful ovulation induction program based solely on ultrasound monitoring: the importance of endometrial measurements. Fertil Steril 1991; 56: 836-41.

40. Ling WY, Wrixon W, Zayid I, Acorn T, Popat R, Wilson E. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital con-traception. II. Effect of postovulatory administration on ovarian function and endometrium. Fertil Steril 1983; 39: 292-7.

41. Kubba AA, White JO, Guillebaud J, Elder MG. The biochemistry of human endometrium after two regimens of postcoital contraception: a dl-norgestrel/ ethinylestradiol combination or danazol. Fertil Steril 1986; 45: 512-6.

42. Aboud A. A five-year review of ectopic pregnancy. Clin Exp Obstet Gy-necol 1997; 24: 127-9.

43. Kubba AA, Guillebaud J. Case of ectopic pregnancy after postcoital con-traception with ethinyloestradiol-levonorgestrel. Br Med J 1983; 287: 1343-4.

44. Trussell J, Raymond EG. Statistical evidence about the mechanism of action of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Obstet Gynecol 1999; 93: 872-6.

45. Golden NH, Seigel WM, Fisher M, Schneider M, Quijano E, Suss A, et al. Emergency contraception: pediatricians’ knowledge, attitudes and opinions. Pediatrics 2001; 107: 287-92.

46. Spinnato JA. Mechanism of action of intrauterine contraceptive devices and its relation to informed consent. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 503-6.

47. Wilkinson J. Ethical problems at the beginning of life. In: Wilkinson J, ed. Christian ethics in health care: a source book for Christian doctors, nurses and other health care professionals. Edinburgh, Scotland: Handsel Press, 1988: 176-208.

48. Ryder RE. Natural family planning: effective birth control supported by the Catholic Church. BMJ 1993; 307: 723-6.

49. Tonti-Filippini N. The pill: abortifacient or contraceptive: a literature re-view. Linacre Quarterly 1995; Feb: 5-28.